Сериал рассказывает о нелегкой, но весьма нескучной жизни двух братьев Дина и Сэма — охотников за нечистой силой. Образ их жизни заключается в том, чтобы колесить по Штатам и уничтожать темных тварей. Каждый город, куда они отправляются по указаниям отца или по распространяющимся слухам, каждое место обладает своей потусторонней «достопримечательностью», с которой им предстоит справиться, причем с наименьшими потерями среди ничего не подозревающих жителей и по возможности тайно.

Заняться этим так называемым «семейным бизнесом» братьям пришлось потому, что темный мир коснулся их лично, сломав жизнь: их мать была убита в спальне младшего брата Сэма, после этого святой целью отца — Джона Винчестера — стала охота за «желтоглазым демоном» Азазелем, Дин последовал по стопам отца, а когда Сэм вдруг нашел свою любимую Джессику убитой так же, как его мать, он не смог поступить иначе, кроме как присоединиться к брату.

В процессе охоты парням помогают друзья отца — такие же охотники на нечисть, которые стараются держаться друг за друга: самый близкий к Джону Винчестеру Бобби, Эллен — владелица придорожного бара для охотников и ее дочь Джо, а по мере развития сюжета сериала — демон Руби и ангел Кастиэль. При этом братьям приходится сталкиваться с совершенно жуткими вещами, о которых и помыслить страшно. Чаще всего сюжет серий основан на реальных мифах и городских легендах.

«Сверхъестественное» делают круче юмор и приколы братьев, большей частью веселится таким образом от безысходности Дин — или из любви к себе, или просто для того, чтобы скрасить жизнь. Его излюбленное занятие — подшучивать над «братишкой Сэмми». Они всегда ходят с фальшивыми удостоверениями, иногда попадаются полиции за вандализм и присвоение чужой личности или по ошибке, спят в придорожных гостиницах или автомобиле (чёрный Chevrolet Impala 1967 года — гордость и любовь Дина) и вынуждены пресекать все намечающиеся личные отношения. Ради безопасности окружающих они готовы и на это.

Но всё-таки главной темой сериала, проходящей красной нитью через все сезоны, является огромная братская любовь Дина и Сэма, которая заставляет их жертвовать своей жизнью и даже душой ради спасения того единственного человека, на которого они могут опереться — друг на друга. Они вынесли многие потери — отца, матери, любимых, друзей, которым можно было доверять, и остались под конец вновь в одиночку против столпотворения нечисти. И Дин, и Сэм, оба брата прошли через все круги ада, но, тем не менее, они неизменно бодры, всё так же решительны, только черный юмор стал еще чернее...